來(lái)源：藥明康德
就在人工智能學(xué)者出人意料地摘得2024年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)之后，北京時(shí)間10月9日下午，諾貝爾基金會(huì)宣布將今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了三位研究領(lǐng)域與人工智能相關(guān)的科學(xué)家。
其中，被譽(yù)為“AlphaFold之父”的谷歌DeepMind公司Demis Hassabis博士和John Jumper博士因?yàn)?strong style="-webkit-tap-highlight-color:transparent;margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;visibility:visible;">蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)獲獎(jiǎng)，而華盛頓大學(xué)的David Baker教授因計(jì)算蛋白設(shè)計(jì)榮獲殊榮。他們開(kāi)發(fā)的AI解決方案成功解決了50年來(lái)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，加速了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。
下面，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與大家一道回顧這個(gè)革命性的AI解決方案的誕生和成長(zhǎng)史。
首先，讓我們來(lái)看兩位共同主導(dǎo)了AlphaFold開(kāi)發(fā)的獲獎(jiǎng)?wù)叩墓适隆Ｆ渲校?/span>Demis Hassabis博士是DeepMind的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官，同時(shí)也是AlphaFold項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。John Jumper博士則是AlphaFold項(xiàng)目的首席高級(jí)研究員。深度學(xué)習(xí)算法使蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)飛躍我們都知道，蛋白質(zhì)是維持我們生命所必需的龐大而復(fù)雜的物質(zhì)。我們身體的幾乎所有功能，例如收縮肌肉、感知光線或?qū)⑹澄镛D(zhuǎn)化成能量等，都需要一種或多種蛋白質(zhì)來(lái)完成。而蛋白質(zhì)具體能做什么就要取決于它獨(dú)特的3D結(jié)構(gòu)了。然而，純粹基于其基因序列推測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的復(fù)雜任務(wù)。這是因?yàn)槲覀兊腄NA通常只包含蛋白質(zhì)中氨基酸殘基的序列信息，而這些氨基酸殘基形成的長(zhǎng)鏈將會(huì)折疊成錯(cuò)綜復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu)，加上蛋白質(zhì)越大，需要考慮的氨基酸之間的相互作用就越多，對(duì)其結(jié)構(gòu)的建模過(guò)程就會(huì)更加復(fù)雜和困難。在過(guò)去的數(shù)十年中，科學(xué)家們已經(jīng)能夠利用冷凍電子顯微鏡、核磁共振或X射線晶體學(xué)等技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室中確定蛋白質(zhì)的形狀，但這些方法都需要通過(guò)大量的試錯(cuò)才能獲得最終的結(jié)果，這可能需要花上好幾年時(shí)間以及大量的資金。幸運(yùn)的是，得益于基因測(cè)序成本的快速降低，基因組學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)變得豐富了起來(lái)。一些科學(xué)家們開(kāi)始利用AI技術(shù)開(kāi)發(fā)深度學(xué)習(xí)算法，在基因組學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)。在此基礎(chǔ)上，AlphaFold誕生了。
2018年12月，DeepMind宣布推出全新的AlphaFold系統(tǒng)，能夠預(yù)測(cè)并生成蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。在當(dāng)年的國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）上，初次登場(chǎng)的AlphaFold就成為了最大的黑馬，以絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)擊敗了上百位的參會(huì)選手，拔得頭籌。在比賽中，AlphaFold成功預(yù)測(cè)了給定的43種蛋白質(zhì)中的25種的最準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)，而同一類別的第二名參賽隊(duì)伍只預(yù)測(cè)出了43種中的3種。和以往依賴預(yù)先構(gòu)想邏輯的傳統(tǒng)人工智能方法不同的是，AlphaFold并未使用已經(jīng)明確結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)3D模型作為模板，而是通過(guò)將機(jī)器學(xué)習(xí)作為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的核心組成部分，讓AlphaFold從數(shù)據(jù)中自行發(fā)現(xiàn)模式規(guī)律。DeepMind團(tuán)隊(duì)使用的方法都以深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，從基因序列中預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的兩種物理性質(zhì)：氨基酸對(duì)之間的距離及連接這些氨基酸的化學(xué)鍵之間的角度。首先，研究小組訓(xùn)練了一個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)中每對(duì)氨基酸殘基之間距離的分布情況。然后，研究人員將這些數(shù)值轉(zhuǎn)化為評(píng)分，來(lái)對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精確程度進(jìn)行評(píng)估。同時(shí)，研究人員還另外訓(xùn)練了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用這些距離數(shù)值來(lái)評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與真實(shí)結(jié)構(gòu)的接近程度。不僅如此，DeepMind的研究人員還在這些評(píng)分函數(shù)的基礎(chǔ)上，使用了兩種全新的方式來(lái)優(yōu)化蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)評(píng)分：他們使用了一個(gè)生成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，不斷生成新的蛋白質(zhì)片段來(lái)反復(fù)替換一段舊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這樣一來(lái)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的評(píng)分就被不斷提高了。另外，研究人員還使用了一種名為梯度下降的方式來(lái)讓AlphaFold預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)變得高度精確。梯度下降是一種機(jī)器學(xué)習(xí)中常用的數(shù)學(xué)技術(shù)，用來(lái)實(shí)現(xiàn)漸進(jìn)式的細(xì)微改進(jìn)。研究人員將這項(xiàng)技術(shù)用于整個(gè)蛋白質(zhì)鏈，而不是結(jié)構(gòu)中組裝前必須分開(kāi)折疊的片段，降低了預(yù)測(cè)過(guò)程的復(fù)雜性。AlphaFold再次進(jìn)化加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)盡管AlphaFold的首戰(zhàn)告捷，但DeepMind的研究人員并不滿意：他們希望得到一種對(duì)于實(shí)驗(yàn)人員更加有用的工具，誤差小于1埃米（原子的大小）。經(jīng)過(guò)多輪的調(diào)試和集思廣益，DeepMind的研究團(tuán)隊(duì)在原來(lái)的算法基礎(chǔ)上成功構(gòu)建出了AlphaFold2。在2020年的CASP上，DeepMind的AlphaFold2系統(tǒng)表現(xiàn)驚艷，在接受檢驗(yàn)的近100個(gè)蛋白靶點(diǎn)中，AlphaFold2對(duì)三分之二的蛋白靶點(diǎn)給出的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)手段獲得的結(jié)構(gòu)相差無(wú)幾。有些情況下，已經(jīng)無(wú)法區(qū)分兩者之間的區(qū)別是由于AlphaFold2的預(yù)測(cè)出現(xiàn)錯(cuò)誤，還是實(shí)驗(yàn)手段產(chǎn)生的假象。2021年，Hassabis博士和Jumper博士與歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）合作，發(fā)布了AlphaFold預(yù)測(cè)的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（AlphaFold Protein Structure Database）。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)涵蓋了人類和20種常用模式生物的35萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且對(duì)98.5%的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了準(zhǔn)確預(yù)測(cè)——要知道在此之前，科學(xué)界解析的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)只覆蓋了人類蛋白序列17%的氨基酸。歐洲生物信息研究所主任Ewan Birney博士稱該數(shù)據(jù)庫(kù)為人類基因組圖譜發(fā)布以來(lái)最重要的數(shù)據(jù)庫(kù)之一。人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域的一系列突破，也被《科學(xué)》評(píng)選為2021年的年度科學(xué)突破。而更令人激動(dòng)的是，他們開(kāi)發(fā)的這一數(shù)據(jù)庫(kù)將免費(fèi)提供給全球的科研人員開(kāi)放使用！許多科學(xué)家和生物醫(yī)藥公司的研究員興奮地表示，這一系列突破將加速新藥開(kāi)發(fā)，并為基礎(chǔ)科學(xué)帶來(lái)全新革命。2022年，DeepMind與EMBL-EBI團(tuán)隊(duì)的合作又迎來(lái)了一項(xiàng)巨大的飛躍。AlphaFold對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)不再局限于人類與模式生物，而是拓展至涵蓋了動(dòng)植物、細(xì)菌等的100萬(wàn)個(gè)物種。不僅如此，其預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量也提升了數(shù)百倍。AlphaFold2已對(duì)超過(guò)2億種蛋白質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)——幾乎是科學(xué)界已知的所有蛋白質(zhì)。同樣的，這2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)依然向公眾免費(fèi)開(kāi)放，使研究人員能夠像使用谷歌搜索信息一樣搜索蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，為研究人員即時(shí)提供他們正在研究的任何蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)模型，大大減少了他們?cè)?jīng)需要花在確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的時(shí)間。目前，這些數(shù)據(jù)已經(jīng)在瘧疾疫苗開(kāi)發(fā)、解決抗生素耐藥性問(wèn)題與塑料污染等場(chǎng)景中得到應(yīng)用，并能夠幫助研發(fā)人員加速新藥研發(fā)。除此以外，該模型還具有加速生物學(xué)各個(gè)研究領(lǐng)域的潛力，其應(yīng)用前景正等著更多才華橫溢的科學(xué)家們來(lái)盡情開(kāi)發(fā)。提到蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)，華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長(zhǎng)David Baker博士的大名可謂是無(wú)人不知。不過(guò)，可能很少有人知道，在走上生物化學(xué)研究的道路前，Baker的專業(yè)是研究哲學(xué)。1983年，一堂關(guān)于蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題的生物學(xué)課程徹底改變了他的人生軌跡。自那以后，這個(gè)眾多科學(xué)家前赴后繼嘗試破解的生物學(xué)難題便成了他畢生的研究課題。在生物體內(nèi)，蛋白質(zhì)讓很多科學(xué)家們著迷。這種分子的尺寸只有納米大小，復(fù)雜程度卻可以超過(guò)任何一臺(tái)人造的機(jī)器，大自然的精妙由此也可見(jiàn)一斑。1983年，在哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)哲學(xué)的Baker在一堂生物學(xué)課程上了解到蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題。此前的科學(xué)家們通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些復(fù)雜的蛋白質(zhì)只由20種簡(jiǎn)單的氨基酸經(jīng)過(guò)排列組合拼接而成，而一條氨基酸序列就已包含了它能形成蛋白質(zhì)的所有結(jié)構(gòu)和活性信息。就像有設(shè)計(jì)圖紙一樣，一條氨基酸序列可以自發(fā)折疊成唯一的三維結(jié)構(gòu)，然后在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮特定的功能——有的可以結(jié)合DNA，控制基因的開(kāi)關(guān)；有的可以識(shí)別病原體，啟動(dòng)免疫反應(yīng)。在這些現(xiàn)象背后，一個(gè)巨大的問(wèn)題隨之浮現(xiàn)：一條氨基酸序列從理論上來(lái)說(shuō)可以有無(wú)數(shù)種折疊方式，那為什么它能夠自發(fā)折疊成唯一的三維結(jié)構(gòu)呢？自那堂課后，Baker對(duì)這個(gè)數(shù)十年來(lái)困擾了無(wú)數(shù)科學(xué)家的難題產(chǎn)生了極大的興趣，甚至不惜轉(zhuǎn)換專業(yè)在生物學(xué)領(lǐng)域從頭開(kāi)始學(xué)習(xí)。而當(dāng)他和導(dǎo)師提起他想要對(duì)這個(gè)難題發(fā)起挑戰(zhàn)時(shí)，他的導(dǎo)師勸他不要頭腦發(fā)熱，因?yàn)?strong style="-webkit-tap-highlight-color:transparent;margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">“沒(méi)人知道這是怎么回事”。聽(tīng)從了導(dǎo)師的建議，Baker將這一念頭短暫封存，并在未來(lái)的諾獎(jiǎng)得主Randy Schekman教授課題組獲得了博士學(xué)位，主攻細(xì)胞生物學(xué)。博士后期間，Baker接觸到使用計(jì)算機(jī)科學(xué)來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的方法。在這個(gè)過(guò)程中，他發(fā)現(xiàn)使用計(jì)算機(jī)解析晶體結(jié)構(gòu)并不是他擅長(zhǎng)的，但他卻萌生出了另一個(gè)想法，或許計(jì)算機(jī)可以幫他實(shí)現(xiàn)那個(gè)他始終放不下的夢(mèng)想——解開(kāi)蛋白質(zhì)折疊之謎。
向夢(mèng)想靠近，開(kāi)發(fā)出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)程序
1993年，Baker成功獲得了華盛頓大學(xué)生物化學(xué)系助理教授的職位，開(kāi)始獨(dú)立工作。在他招收第二個(gè)學(xué)生后，他建議學(xué)生借助計(jì)算機(jī)的力量做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)相關(guān)的課題。1996年，他與研究生們開(kāi)始編寫(xiě)一個(gè)叫做Rosetta的程序，這個(gè)程序有潛力根據(jù)一段氨基酸序列解出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在自然界中，為了保持穩(wěn)定，蛋白質(zhì)總是折疊成具有“最低自由能”的形狀。這就好像水會(huì)從高處往低處流，然后停留在那里一樣。不過(guò)利用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也并沒(méi)有想象中那么簡(jiǎn)單。由于每個(gè)氨基酸至少有三種不同的構(gòu)象，那么一個(gè)僅含有100個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其可能的結(jié)構(gòu)就高達(dá)3的100次方種，這對(duì)計(jì)算機(jī)來(lái)說(shuō)都是個(gè)難以處理的運(yùn)算量。不過(guò)，Rosetta的程序設(shè)計(jì)用了一種十分巧妙的方法，它不是通過(guò)窮舉法從這些天文數(shù)字般的可能結(jié)構(gòu)中挨個(gè)尋找自由能最低的形狀，而是先分析蛋白質(zhì)的生物物理特性，模擬出一個(gè)大致的形狀，然后進(jìn)行微調(diào)，只留下自由能更低的結(jié)果。這樣一來(lái)，研究人員們可以更快預(yù)測(cè)出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。好消息是，Rosetta的表現(xiàn)十分驚艷。自1994年起，和Baker一樣想要解開(kāi)蛋白折疊之謎的生物學(xué)家們會(huì)定期聚在一起，檢驗(yàn)各自的成果：就像考試一般，他們會(huì)拿到一個(gè)蛋白質(zhì)的序列，然后預(yù)測(cè)出它的結(jié)構(gòu)。隨后，這些預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)會(huì)和已通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法得到解析但尚未公開(kāi)的真實(shí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，看哪一個(gè)結(jié)構(gòu)更為接近。在這個(gè)被譽(yù)為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域“奧林匹克”的活動(dòng)中，Rosetta程序總是最有力的競(jìng)爭(zhēng)者，并且具有統(tǒng)治性的優(yōu)勢(shì)。在Rosetta誕生的過(guò)程中，Baker還有許多意料之外的收獲。盡管Rosetta的設(shè)計(jì)經(jīng)過(guò)優(yōu)化，但預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊所需要的運(yùn)算量依然巨大。最開(kāi)始，Baker只能通過(guò)不停購(gòu)置新的電腦設(shè)備來(lái)擴(kuò)大計(jì)算力，后來(lái)，新買的電腦把實(shí)驗(yàn)室的空間占滿了卻依然無(wú)法滿足他們的需求。迫于這樣的壓力，Baker和他的學(xué)生們想出了一個(gè)絕妙的解決方案——借助互聯(lián)網(wǎng)，邀請(qǐng)世界各地的人們用他們計(jì)算機(jī)的閑置算力來(lái)幫助進(jìn)行計(jì)算。2005年，Baker團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了一個(gè)名為Rosetta@home的項(xiàng)目，基于他們開(kāi)發(fā)的Rosetta軟件包，利用分布式計(jì)算的力量來(lái)解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。令人感到意外的是，這些“網(wǎng)友”們還給Baker發(fā)去了反饋意見(jiàn)，表示計(jì)算機(jī)折疊沒(méi)有他們手動(dòng)折疊來(lái)得更好。更巧的是，當(dāng)他與一名計(jì)算機(jī)科學(xué)家聊起這些話題時(shí)，倆人靈感迸發(fā)，決定從Rosetta@home出發(fā)開(kāi)發(fā)一款游戲，讓全世界對(duì)蛋白折疊感興趣的人能夠發(fā)揮他們的才華，參與到蛋白質(zhì)折疊的解謎游戲中。這款名為Foldit的游戲由于能幫助學(xué)生更好地了解蛋白質(zhì)的三維性質(zhì)以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能間的關(guān)系，已被一些大學(xué)引入課堂。更令人吃驚的是，一些該游戲的高級(jí)玩家還曾通過(guò)這款游戲破解了一種逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白結(jié)構(gòu)，并將成果發(fā)表在了《自然》雜志子刊上。
除此以外，與Foldit同時(shí)期誕生的還有一個(gè)名為Rosetta Commons的學(xué)術(shù)團(tuán)體。這個(gè)團(tuán)體的成員包括許多高校和研究機(jī)構(gòu)的人員，其中很多都在Baker的實(shí)驗(yàn)室工作過(guò)。除了日常的交流合作，他們會(huì)定期舉辦會(huì)議分享最新成果、討論如何進(jìn)一步優(yōu)化Rosetta，并開(kāi)設(shè)訓(xùn)練營(yíng)培訓(xùn)那些對(duì)Rosetta感興趣但不知道如何使用的人。雖然Baker最初的研究方向是預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，但在這個(gè)方向上取得突破之前，他已著手向另一個(gè)截然相反且更具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域——“蛋白質(zhì)的從頭設(shè)計(jì)”發(fā)起了沖擊。相比于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從頭設(shè)計(jì)出一個(gè)蛋白質(zhì)需要向弄清蛋白質(zhì)折疊的原理再邁進(jìn)一步。這要求科學(xué)家們能根據(jù)一個(gè)具有特定形狀的蛋白，倒推出其DNA序列。從某種意義上講，從頭設(shè)計(jì)蛋白，要比預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)難上幾個(gè)數(shù)量級(jí)。假設(shè)要設(shè)計(jì)一個(gè)由100個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，每一種氨基酸又有20種截然不同的可能，使將得可能的氨基酸序列總數(shù)高達(dá)20的100次方。這個(gè)數(shù)字究竟有多大？它比整個(gè)宇宙中原子的總數(shù)還要多！由于Baker在Rosetta的開(kāi)發(fā)中已經(jīng)取得過(guò)一定的經(jīng)驗(yàn)，這次再開(kāi)發(fā)從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的方法就有了良好的基礎(chǔ)。從DNA序列到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，Rosetta能找到能量最低的形狀。那么反過(guò)來(lái)，Rosetta也能用來(lái)推導(dǎo)為了構(gòu)成這一形狀所需的蛋白組件。在此基礎(chǔ)上，研究人員們還學(xué)會(huì)了如何像拆解樂(lè)高玩具一樣，將一個(gè)蛋白質(zhì)拆成螺旋或者桶裝的小塊，分塊擊破。
2003年，Baker的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了第一個(gè)原本并不存在于自然界中的蛋白質(zhì)，它被命名為T(mén)op7。這當(dāng)然是一個(gè)重要突破，但卻沒(méi)有開(kāi)辟一個(gè)嶄新的時(shí)代。Baker實(shí)驗(yàn)室的成員開(kāi)玩笑說(shuō)Top7只是一塊從熱力學(xué)角度上看很穩(wěn)定的“石頭”。因?yàn)樗麄儚念^設(shè)計(jì)出的這個(gè)蛋白質(zhì)雖然折疊成了研究人員們想要它折疊的模樣，但不具有任何功能。7年后，Baker的一名博士后研究員做出了改進(jìn)。他將抗體的一部分連接到了人造蛋白上，使人造蛋白首度具有了功能：新合成的蛋白能識(shí)別流感病毒，有望成為一種新的藥物，但這多少有些“作弊”的意思，畢竟最重要的那部分來(lái)自天然的抗體。接下來(lái)的幾年時(shí)間，Baker的團(tuán)隊(duì)對(duì)Rosetta進(jìn)行了更多的優(yōu)化。如今，Baker的實(shí)驗(yàn)室，以及他的合作伙伴們已能設(shè)計(jì)出多種不同的蛋白，有朝一日，人類完全獲得“上帝之手”的能力將不再是夢(mèng)想。不過(guò)到目前，從頭設(shè)計(jì)蛋白依然是一個(gè)不斷試錯(cuò)的工作，需要大量的資源投入。以設(shè)計(jì)結(jié)合蛋白為例，從流程上看，科學(xué)家會(huì)首先用Rosetta模擬出所感興趣蛋白表面上的一個(gè)“口袋”，然后再設(shè)計(jì)出大量不同的螺旋結(jié)構(gòu)，形成穩(wěn)定骨架。這些骨架上含有一些特定的氨基酸，有可能會(huì)與“口袋”進(jìn)行完美的契合。這個(gè)工作就像是在一把鑰匙上不斷打磨，最終使其完美地對(duì)應(yīng)一把鎖。隨后，研究人員們會(huì)根據(jù)設(shè)計(jì)合成所要的DNA序列，將其引入細(xì)菌細(xì)胞，期望它們能夠產(chǎn)生所需要的蛋白。獲取這些蛋白后，他們還會(huì)做兩個(gè)測(cè)試：評(píng)估這些蛋白是否能如預(yù)期般折疊，以及折疊后的蛋白是否能如預(yù)期般結(jié)合特定蛋白。通常來(lái)講，人工設(shè)計(jì)的蛋白極少能同時(shí)滿足這兩個(gè)條件。而那些脫穎而出的蛋白，則會(huì)成為新一輪設(shè)計(jì)與篩選的起點(diǎn)，直至獲得最佳的構(gòu)象。
遇勁敵，取長(zhǎng)補(bǔ)短開(kāi)啟新一輪進(jìn)化之路
在2018年以前，Baker及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的Rosetta在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域完全沒(méi)有對(duì)手。而那一年，AlphaFold的出現(xiàn)令Baker嗅到了危機(jī)。盡管18年的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽依然是Rosetta拔得頭籌，但首次亮相就獲得了第二名的AlphaFold令Baker見(jiàn)識(shí)到了機(jī)器學(xué)習(xí)的過(guò)人之處。于是，他要求團(tuán)隊(duì)緊跟時(shí)代的風(fēng)向，加緊研究機(jī)器學(xué)習(xí)。Baker的預(yù)感沒(méi)有錯(cuò)，在2020年的競(jìng)賽中，第二代AlphaFold擊敗了Rosetta，一舉成名。不過(guò)，Baker率領(lǐng)著團(tuán)隊(duì)很快就追趕了上來(lái)。2021年7月15日，當(dāng)DeepMind公司在《自然》雜志上發(fā)表論文，公開(kāi)了“AlphaFold2”的源代碼，并且詳細(xì)描述了它的設(shè)計(jì)框架和訓(xùn)練方法時(shí)，Baker的團(tuán)隊(duì)也于《科學(xué)》雜志上介紹了其開(kāi)發(fā)的RoseTTAFold算法。RoseTTAFold的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠同時(shí)考慮蛋白序列的模式、蛋白中不同氨基酸之間的相互作用，以及蛋白質(zhì)可能出現(xiàn)的3D結(jié)構(gòu)。在這個(gè)系統(tǒng)中，一維、二維和三維的信息能夠相互交流，讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)綜合所有信息，決定蛋白質(zhì)的化學(xué)組成部分和它折疊產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。
研究人員表示，RoseTTAFold系統(tǒng)在解析蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)方面的表現(xiàn)與AlphaFold2的水平幾乎相當(dāng)，在有些蛋白上甚至優(yōu)于AlphaFold2。利用來(lái)自AlphaFold的公開(kāi)信息，也得益于多年來(lái)對(duì)于機(jī)器學(xué)習(xí)的積累，這個(gè)算法的開(kāi)發(fā)只用了區(qū)區(qū)幾個(gè)月的時(shí)間。作為蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的先驅(qū)者，Baker希望通過(guò)“蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)革命”開(kāi)啟一個(gè)全新的時(shí)代，我們將學(xué)會(huì)使用一種前所未有的方式來(lái)操控生物分子，例如從頭設(shè)計(jì)出全新的藥物、疫苗、疾病療法等，拓展新藥研發(fā)的邊界。2022年8月，Baker及其團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文，他們已利用AI技術(shù)平臺(tái)精準(zhǔn)地從頭設(shè)計(jì)出能夠穿過(guò)細(xì)胞膜的大環(huán)多肽分子，開(kāi)辟了設(shè)計(jì)全新口服藥物的新途徑。同時(shí)，Baker團(tuán)隊(duì)成員聯(lián)合創(chuàng)建的初創(chuàng)公司Vilya也正式亮相，并從著名風(fēng)投機(jī)構(gòu)ARCH Venture Partners獲得5000萬(wàn)美元A輪融資。利用這一技術(shù)，跳過(guò)高通量篩選、直接合成候選藥物的策略不再遙不可及！今年以來(lái)，Baker及其團(tuán)隊(duì)已在《自然》和《科學(xué)》雜志上發(fā)表了數(shù)篇重磅論文，其開(kāi)發(fā)的全新的蛋白質(zhì)從頭設(shè)策略法可靶向不可成藥靶點(diǎn)，并能實(shí)現(xiàn)按需設(shè)計(jì)生物分子，為蛋白設(shè)計(jì)提供了更廣闊的可能性。
華盛頓大學(xué)蛋白設(shè)計(jì)研究所首席戰(zhàn)略及運(yùn)營(yíng)官Lance Stewart博士是David Baker教授長(zhǎng)期的合伙伙伴。在2023年藥明康德全球論壇上，他指出：“現(xiàn)在的新技術(shù)讓我們有能力去挑戰(zhàn)任何類型的靶點(diǎn)，這是當(dāng)下生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的幸運(yùn)。”在獲得此次諾貝爾獎(jiǎng)之前，Demis Hassabis博士與John Jumper博士還在今年獲得了多個(gè)科學(xué)大獎(jiǎng)，包括蓋爾德納獎(jiǎng)（Gairdner）和拉斯克獎(jiǎng)。2020年，Baker博士也獲得了素有“科學(xué)界的奧斯卡”之稱的科學(xué)突破獎(jiǎng)——生命科學(xué)科學(xué)突破獎(jiǎng)。此次共同摘得諾貝爾獎(jiǎng)的桂冠是對(duì)他們通過(guò)放飛想象力和才華，解決了讓科學(xué)家困惑了半個(gè)世紀(jì)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)難題的再次肯定。讓我們?cè)俅巫ＹR這三位杰出的科學(xué)家，并向他們突出的貢獻(xiàn)致以崇高敬意！
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